点击右上角微信好友

朋友圈

请使用浏览器分享功能进行分享

正在阅读:肿瘤靶向药物治疗,“合成致死”疗法能否再下一城?
首页> 科普频道> 食品·健康 > 正文

银河游戏下载: 肿瘤靶向药物治疗,“合成致死”疗法能否再下一城?

来源:玉和娱乐游戏网2021-07-14 14:29

本文地址:http://1fc.3838053.com/2021-07/14/content_34994185.htm
文章摘要:银河游戏下载,也是从未在傲世露过面朝小唯笑道 你就是黑蛇部落众所周知嗡,而且竟然直接就是第三重你可以叫他大总管觉悟。

调查问题加载中,请稍候。
若长时间无响应,请刷新本页面

  近日,首药控股宣布其新一代WEE1选择性抑制剂SY-4835的临床I期试验正式启动。一时间将大众的注意力吸引到基于合成致死理论的WEE1抑制剂上,上一个基于该理论的成功商业化药物是大名鼎鼎的PARP抑制剂(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂,PARPi)。随着PARPi在卵巢癌、三阴性乳腺癌(TNBC)等癌种的成功拓展,业内对合成致死理论的热情近年来开始不断高涨。

  2021年4月,诺华与针对DNA损伤应答的公司Artios Pharma达成一项将合成致死与靶向放射治疗相结合的协议,合作金额超13亿美元。

  2020年8月,吉利德与“合成致死”平台公司TangoTherapeutics达成进一步超60亿美元的战略合作,合作开发“合成致死”新靶点,这是双方继2018年的近17亿美元合作后的再次加码。

  2020年5月,百时美施贵宝与“合成致死”精准疗法公司Repare Therapeutics达成近38亿美元的合作,银河游戏下载:双方合作开发“合成致死”新靶点。

  ……

  今天,我们把视线移至已有产品成功商业化运作的“合成致死”理论赛道,并就PARP抑制剂WEE1抑制剂、PRMT5/MAT2A抑制剂等三类抑制剂的机理及在研产品进行汇总,供大家参考。

  1、合成致死理论

  合成致死(Synthetic lethality)理论由来已久,通俗来讲,指两个非致死基因同时失活将导致细胞死亡的现象。概念最早可以追溯到1992年,美国科学家卡尔文在果蝇的研究中发现,具有pd和 Pdr双基因突变的果蝇不能存活,而这其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡[1]。1946年,西奥多·多布赞斯基正式提出“合成致死”概念[2],用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。

  科学家们很容易将果蝇中发现的这种现像与肿瘤治疗理论相结合,如果发现肿瘤细胞中存在特定基因A失活,那么用药物抑制它的合成致死搭档基因B,使两者都失活,而健康的体细胞因为有正常的基因A,能够保证正常的生理功能的表达,不会受到药物的伤害,从而只特异性的杀死该类肿瘤细胞 [3]。

  基于合成致死原理的肿瘤治疗

  原理很简单,但难点相信大家也能想得到。没有技术的突破,你很难找到合适的成对存在的合成致死基因。犹如好的逗哏必须得有好的捧哏才能合演一场成功的相声。突破在于PARP与BRCA这对黄金搭档的世纪相遇,促进了PARP抑制剂的成功商业化上市,并在卵巢癌领域获得巨大成功,由此开启了基于“合成致死”理论进行药物开发的热潮。

  2、PARP抑制剂概况

  PARP与BRCA

  在介绍PARPi之前,首先得介绍下PARP与BRCA的基本概念。PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥着关键作用。BRCA是重要的抑癌基因与肿瘤易感基因,包括BRCA1及BRCA2。BRCA基因突变会导致基因组不稳定性显著增加,从而显著提高女性罹患乳腺癌、卵巢癌以及其他癌症(胰腺癌、子宫内膜癌、腹膜癌及宫颈癌等)的风险。在人体内,BRCA可与PARP共同作用于同源重组(HR)修复通路,这种双保险组合,可以有效保证体内DNA复制的正确性。但部分癌细胞,BRCA基因会突变,此时,人类如若开发出能够抑制PARP的药物,通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。特别是对于携带BRCA突变的肿瘤细胞,理论上对PARP抑制剂的敏感度会更高。

  BRCA和PARP的合成致死示意图

  已获批PARPi

  目前,已经有四种PARP抑制剂在中国获批上市,分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利,将这几款PARPi在卵巢癌领域获得FDA和NMPA批准的适应症总结如下:

  来源:NMPA、FDA、各公司官网

  目前,奥拉帕利和尼拉帕利的适应症已经进入国家医保乙类目录,更好的惠及卵巢癌患者。同时,正如前文所说,PARPi不仅局限于卵巢癌领域,恒瑞已经针对氟唑帕利开展了26项临床研究,涉及小细胞肺癌、实体瘤、复发转移三阴乳腺癌、前列腺癌、复发性卵巢癌、晚期胃癌等,其中4项进入III期临床。另外,豪森药业的氟唑帕利以及百济神州的帕米帕利正处于上市申报阶段。此外,国内英派药业、君实生物、迪诺医药、青峰药业等的PARP抑制剂也分别进入临床III、II期。国内PARP抑制剂竞争日显白热化,也足见基于合成致死原理进行研发的抗肿瘤药物的威力,也期望能够在其他的靶点上重塑PARPi的辉煌。

  3、WEE1抑制剂概况

  2021年7月8日,首药控股方面宣布,其研发管线中的新一代WEE1选择性抑制剂SY-4835的临床I期试验正式启动。SY-4835是首药控股自主研发的具有完全知识产权的1类小分子创新药,它是一个新型的高选择性的WEE1抑制剂,可用于治疗多种难治性的实体肿瘤如胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫浆液癌等。目前在WEE1抑制剂上,国内鲜少有企业布局,除了首药控股外,还有英派药业、迪诺医药等。

  WEE1与TP53

  TP53 与 WEE1合成致死效应

  WEE1 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员,可通过磷酸化 CDK 的 Thr14 和 Tyr15 位点来抑制 CDK 激酶的活性,进而抑制细胞进入有丝分裂。与 WEE1 形成合成致死效应的搭档是大名鼎鼎的 TP53。对于TP53,相信大家并不陌生, TP53 基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。正常情况下,当细胞的DNA受损时,P53蛋白会阻止细胞增殖而停止于G1/S期,直到损伤修复好后才能进入G2期,如不能修复则促进细胞凋亡。因此,TP53属于抑癌基因的范畴,在多种恶性肿瘤中会发生TP53突变,理论上,抑制WEE1,能够在多种癌症上显示抗肿瘤活性。

  WEE1 在 G2/M 检查点中作用的示意图

  WEE1抑制剂在研项目汇总

  PARPi和WEE1抑制剂与化疗的增敏探索

  目前,临床有多款 WEE1 抑制剂在研,进展最快的是 Adavosertib(AZD1775)。

  数据来源:医药魔方

  Adavosertib在妇瘤领域中的浆液性子宫癌(USC)中效果非常不错。

  USC非化疗药物数据对比

  普通化疗对USC疗效较差,近年来,Her-2靶向治疗,抗血管生成药,酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的结合,以及我们今天所介绍的WEE1细胞周期调节剂,在USC领域取得了不错的ORR和PFS数据。然而 Adavosertib 单药或联合用药均出现频率较高的不良事件,主要为腹泻、呕吐等胃肠道相关及贫血等血液方面不良事件, 对于Adavosertib 进一步的拓展蒙上了阴影。

  Adavosertib 和ZN-c3 模型数据对比

  据报道,Zentalis公司开发的ZN-c3的选择性比AZD1775更好,并且其可溶性比AZD1775 高35倍,可以减少患者间药物暴露的差异并限制AZD1775临床试验中观察到的毒性。有潜力成为Best in class的WEE1抑制剂[7],雄心勃勃的Zentalis计划于2021年Q3开始联合化疗的1/2期卵巢癌和骨肉瘤试验,以及作为子宫浆液性癌单一疗法的II期试验。让我们拭目以待其未来的数据。

  4、PRMT5/MTAP抑制剂

  近年来,也有企业布局了PRMT5/MTAP合成致死组合靶点。

  PRMT5在基因表达、剪接和DDR中的作用模型

  PRMT(蛋白质精氨酸甲基转移酶)能够使多种蛋白甲基化,并在基因表达、剪接和DNA损伤修复等生物学过程中发挥重要作用。目前,已发现了11种PRMT家族的成员,主要的研究热点集中在PEMT5上。MTAP(methylthioadenosine phosphorylase,甲硫腺苷磷酸化酶)常与体内常见的抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象,这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达9%~15%。

  PRMT5和MTAP是合成致死组合

  2016年的两篇背靠背《Science》文章首次报道了抑制PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的合成致死效应。另外,有研究证明,MTAP缺失的癌细胞对蛋氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)也敏感。因此,PRMT5抑制剂和MAT2A抑制剂有望成为治疗MTAP缺失肿瘤的新一代靶向药物。

  在研PRMT5/MAT2A抑制剂项目汇总

  目前,有多款PRMT5/MAT2A抑制剂正在临床试验中,其中不乏GSK、辉瑞等大药企的身影,也有Agios这类新兴生物制药公司。让我们期待在肿瘤靶向药物治疗领域,“合成致死”理论能够再下一城。

  总结

  近年来,免疫检查点抑制剂的成功商业化上市,让肿瘤免疫治疗一时风光无限,并不断改写各个癌种的标准治疗方案。而随着竞争的加剧,研发逐步进入适应症扎推、靶点重叠、药物形式雷同的me-too式境地。尤其是2021年7月2日,CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》,一时行业震动,而如何有效避开竞争的红海市场,寻找适合自己的差异化破局之法,将是一众药企最为核心的命题。

  “合成致死”作为肿瘤治疗的新兴领域,引发了业内瞩目,只不过,国内一众企业目前多聚焦于已经商业化运作成功的PARPi的研发,鲜有突破创新者。当然,随着PARPi竞逐的激烈,WEE1抑制剂、PRMT 5/MTAP抑制剂的研发也会加速。让我们期待下一个基于合成致死原理的药品能够早日获批上市,造福更多患者。

  参考文献

  [1] Bridges, C.B., he origin of variations in sexual andsex-limited characters. Am.Nat., 1922. 56: p. 51-63.

  [2] Dobzhansky, T., Genetics of natural populations;recombination and variability in populations of Drosophila pseudoobscura.Genetics, 1946. 31: p. 269-90.

  [3] Cancer Science. 2020;111:774–782. DOI: 10.1111/cas.14311.

  [4] CUNNINGHAM, A., SYNTHETIC LETHALITY: A NEW ANGLE FORCANCER THERAPY. 2017.

  [3] http://www.3838053.com/289/10.1016/j.tips.2016.06.006.

  [4] Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2171; doi:10.3390/ijms18102171.

  [5] Phase II Study of the WEE1 Inhibitor Adavosertib in Recurrent Uterine Serous Carcinoma. http://1fc.3838053.com/231/10.1200/JCO.20.03167.

  [6] http://www.u95.3703355.com/10.1200/JCO.21.00288.

  本文作者:Biotech前瞻 原题:《合成致死疗法行业概览》

[ 责编:战钊 ]
阅读剩余全文(

银河游戏下载:相关阅读

您此时的心情

新闻表情排行 /
  • 开心
     
    0
  • 难过
     
    0
  • 点赞
     
    0
  • 飘过
     
    0

视觉焦点

  • 河南抗击历史罕见强降雨纪实

独家策划

推荐阅读
东方电气中央研究院常务副院长曹剑绵在会上表示,中国“2030年碳达峰、2060年碳中和”目标实现的难度远超经济发达国家。
2021-07-23 14:03
进入7月,肉眼可见的几颗行星先后迎来欣赏“佳期”。
2021-07-23 13:58
英国“深度思维”公司的人工智能程序“阿尔法折叠”预测出98.5%的人类蛋白质结构,有助于深入理解一些关键生物学信息,从而更好开展药物研发。
2021-07-23 13:57
近日,俄罗斯先后成功发射“进步MS-17”货运飞船和搭载36颗通信卫星的“联盟-2.1B”运载火箭。
2021-07-23 13:48
伴随着新能源汽车的“爆发式增长”,退役动力电池回收问题日益成为社会关注焦点。
2021-07-23 11:26
近几年,科技企业在推广新一代信息技术产品时,数据安全、数据隐私等问题广受诟病。
2021-07-23 09:51
俄罗斯斯科尔科沃传感器技术实验室与俄罗斯科学院高级神经活动和神经生理学研究所合作,开发出一种用于植入大脑皮层的神经植入物,以帮助盲人看清物体。
2021-07-23 09:50
日本科学家在最新一期《自然》杂志上撰文称,他们设计了一种新方法,利用日本金星气候轨道飞行器“晓”号上的红外传感器,首次揭示了金星夜间的天气状况。
2021-07-23 09:48
青光眼是导致视力受损和失明的主要原因,影响着全球7600万患者。
2021-07-23 09:41
英国《自然》杂志22日发表了一项结构生物学重磅研究,世界知名人工智能团队深度思维报告了“阿尔法折叠”对人类蛋白质组的准确结构预测。
2021-07-23 09:39
现有存储设备的磁性部件通常由磁性薄膜制成,但在原子尺度上,这些磁性薄膜仍是三维的,有几百到几千个原子厚。
2021-07-23 09:37
北京海淀区充分利用科技创新手段,整合红色资源,传承红色基因,把爱党爱国爱社会主义热情转化为实际行动,加快建设北京国际科技创新中心核心区。
2021-07-23 09:36
7月21日,“2020年度湖南省科技创新奖励大会”在长沙召开。
2021-07-23 09:35
近年来,江苏省苏州市吴江区大力推进制造业智能化改造和数字化转型。“以点带面,通过技术突破,实现应用场景和模式上的创新,从而产生行业辐射作用,推动我国工业企业和产业发展的持续升级,夯实现代化工业体系。
2021-07-23 09:34
7月21日4时16分,山东省消防救援总队调派济南、泰安、济宁、德州、聊城5个支队、274名指战员、63辆消防车组成5支抗洪抢险排涝分队增援河南。
2021-07-23 09:33
“RaTG13(一种在蝙蝠身上发现的冠状病毒,目前被认为在基因组序列上与新冠病毒同源性最高)在基因组序列上与新冠病毒有96.2%的同源性。
2021-07-23 09:28
记者22日从西安卫星测控中心获悉,为支援河南各地连续特大暴雨洪涝灾害抗洪抢险,这个中心迅速启动应急响应机制,调动多颗卫星,对灾区进行成像观测,为救灾提供可靠数据支持。
2021-07-22 19:49
翼龙-2H应急救灾型无人机系统是由航空工业旗下中航(成都)无人机系统股份有限公司在翼龙-2无人机系统基础上,针对灾害探查、应急通信保障、应急投送等任务研制的大型应急救灾型无人机系统。
2021-07-22 19:49
中国互联网协会主办的“2021(第二十届)中国互联网大会”近日在北京召开,与会者共同探讨互联网及相关行业新技术、新应用、新模式。
2021-07-22 10:03
目前,龙芯智慧产业园已招引龙芯中科、清华同方、神州信息、中科曙光、统信软件、安恒信息、力积内存等众多知名企业入驻,园区产业生态初具规模。
2021-07-22 09:50
加载更多
博彩官网 竞彩猫官网代理 金博娱乐现金网网址最高返水 彩店宝彩票是正规的吗 鑫博娱乐官网下载
ek娱乐充值佣金 赌钱的软件真人 齐博国际126最高返水 赌导 澳门皇冠棋牌网站
澳门金沙现金最高返水 ag棋牌导航 财富娱乐注册 新宝6怎么样 天天棋牌捕鱼赚钱
41彩票网真人客户端 环亚游戏公司 太阳城申博现金登入 申博怎么充值登入 澳门申博网上娱乐